ESMO 2022: Neues vom europäischen Krebskongress

Als Folge kommt die körpereigene Östrogenproduktion zum Erliegen, so dass die Krebszellen nicht mehr zum Wachsen angeregt werden. Fulvestrant wird derzeit nur bei Frauen eingesetzt, deren Brustkrebs fortgeschritten und/oder metastasiert ist. Der Östrogenrezeptor-Hemmer Tamoxifen wird vor und nach den Wechseljahren angewendet.

• In einer großen Phase-III-Studie hat sich Exemestan als potenter Inaktivator der Aromatase und als gut verträglich erwiesen.
• Durch die Blockade der peripheren Östrogenbildung kann es in der Prämenopause sogar zur Aktivierung der Gonadotropin-Achse und folgend zu einer ovariellen Überstimulation kommen.
• Adjuvant, also nach der Operation eingesetzt, mindern sie das Risiko, dass erneut ein Tumor auftritt.
• Frauen während der Wechseljahre werden in der Regel als prämenopausale Patientinnen behandelt.

Diese Studienergebnisse zeigen, dass die Entwicklung von oralen Aromataseinaktivatoren neue Perspektiven bei der Behandlung des Mammakarzinoms eröffnet. Auch Patientinnen mit viszeralen Metastasen, die früher ausschließlich mit Chemotherapie behandelt werden konnten, sprachen auf diese Therapie an. In den verschiedenen klinischen Studien wurden Tagesdosen zwischen 0,5 und 100 mg verwendet.

Mammakarzinom: Aromatase-Hemmer Anastrozol ist Tamoxifen signifikant überlegen

Auch die präoperative Behandlung des Tumors im Frühstadium könnte ein wichtiges Indikationsgebiet für Exemestan werden. Exemestan ist der erste oral anabolikadeutsch anzuwendende steroidale Aromatasehemmer. Das lipophile Molekül wird schnell und zu einem hohen Anteil aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

• Es bewirkt, dass Östrogen-Vorstufen in Östrogene umgewandelt werden.
• In der Exemestan-Gruppe sprachen mehr Frauen auf die Behandlung an als in der Megestrolacetat-Gruppe; der Unterschied war jedoch statisch nicht signifikant.
• Eine dritte Möglichkeit der Anti-Hormontherapie sind sogenannte GnRH-Analoga.
• Beim europäischen Krebskongress ESMO in Paris wurden im September einige Studien zu Brust- und Eierstockkrebs vorgestellt, die Auswirkungen auf die klinische Praxis hierzulande haben könnten.
• Die Östrogenvorstufen Androstendion und Testosteron werden aber noch reichlich vor allem in den Nebennierenrinden produziert und in verschiedenen Geweben, hauptsächlich im Fettgewebe, durch das Enzym Aromatase in Östron und Östradiol umgewandelt.
• Darum sollte der Einsatz aller Medikamente und auch pflanzlicher Präparate unbedingt mit der behandelnden Ärztin bzw.

Eine dritte Möglichkeit der Anti-Hormontherapie sind sogenannte GnRH-Analoga. Diese künstlichen Wirkstoffe sind ähnlich, also analog, aufgebaut wie das im Hypothalamus produzierte Hormon Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH), auch LH-Releasing-Hormon (LHRH) genannt. Dieses Hormon regt in der Hirnanhangdrüse die Ausschüttung bestimmter Hormone an, die dann wiederum die Produktion von Östrogen in den Eierstöcken bewirken. GnRH-Analoga belegen zwar die Rezeptoren an der Hirnanhangdrüse, lösen hier aber keine Östrogenausschüttung aus.

Die Wahl der Therapie hängt im Wesentlichen von den Vortherapien ab (Tabelle 3). In der adjuvanten Situation werden Aromatasehemmer bei post- menopausaler Patientin bevorzugt in der Sequenz mit Tamoxifen eingesetzt. Welcher der beiden Wirkstoffe zuerst zum Einsatz kommt, wird individuell festgelegt.

Aktuelles aus Forschung & Praxis

Anti-Östrogene wie Tamoxifen stoppen nicht die Produktion des Hormons selbst. Vielmehr blockieren sie die Wirkung des Östrogens auf die Tumorzellen, indem sie die  Bindungsstellen der Hormonrezeptoren auf den Tumorzellen besetzen. Anti-Östrogene werden sowohl vor als auch nach den Wechseljahren angewendet und reduzieren adjuvant – also ergänzend nach der Operation – das Risiko für ein Rezidiv, das Wiederauftreten der Erkrankung.

• GnRH-Analoga belegen zwar die Rezeptoren an der Hirnanhangdrüse, lösen hier aber keine Östrogenausschüttung aus.
• Eine Blutung tritt infolge der Schädigung der Schleimhaut in der Gebärmutter durch die Chemotherapie aber nicht mehr auf.
• Die ATAC-Studie zeigte, dass das Risiko einer Knochenfraktur während der Anastrozol-Therapie signifikant höher war als unter Tamoxifen.
• Das Überleben der Patientinnen konnte im Vergleich mit dem Gestagen Megestrolacetat signifikant verbessert werden.
• Das Nebenwirkungsspektrum von Everolimus umfasst Mukositis, Infektionen, gestörte Glukosetoleranz, Blutbildveränderungen und Pneumonitis.

Diese hängt vor allem davon ab, ob eine Patientin sich vor oder nach den Wechseljahren befindet – also prä- oder postmenopausal ist. Brustkrebspatientinnen in den Wechseljahren werden wie vor den Wechseljahren behandelt. Im Vergleich zu Chemotherapien werden antihormonelle Therapien zwar meist als gut verträglich empfunden. Dennoch können auch hier die Nebenwirkungen belastend sein – insbesondere, da die Behandlung über viele Jahre andauert.

Daten zeigen eine Effektivität der GnRH-Analoga in Kombination mit Tamoxifen oder auch mit dem Aromatasehemmer bei jungen Frauen, die ein hohes Risiko für einen Rückfall haben und daher meist bereits eine Chemotherapie erhalten haben. Hier kann diese Kombination individuell nach Abwägung von Nutzen und Nebenwirkungen erwogen werden. Sie werden in der adjuvanten und der palliativen Therapie eingesetzt, meist in Kombination mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern. Auch zum (eingeschränkten) Schutz der Eierstockfunktion während einer Chemotherapie werden sie im Sinne individueller Abwägungen vor Beginn der Chemotherapie eingesetzt.

Der Aromatasehemmer Exemestan senkt das Risiko, an invasivem Brustkrebs zu erkranken

Die Aromatase ist ein Schlüsselenzym bei der körpereigenen Produktion von Östrogen. 60% der Tumorzellen Aromataseaktivität besitzen, ist es ein therapeutisch sinnvoller und effektiver Ansatz, die Aktivität dieses Enzyms zu unterbinden. Bei postmenopausalen Frauen findet keine Östrogenproduktion mehr in den Ovarien statt. Die Östrogenvorstufen Androstendion und Testosteron werden aber noch reichlich vor allem in den Nebennierenrinden produziert und in verschiedenen Geweben, hauptsächlich im Fettgewebe, durch das Enzym Aromatase in Östron und Östradiol umgewandelt.

Mammakarzinom: Letrozol besser als Tamoxifen

Da der Körper kein Östrogen mehr produziert, erhalten die Krebszellen keine Wachstums-Signale mehr. Bei metastasiertem Brustkrebs können Aromatase-Inhibitoren das Tumorwachstum stoppen oder verlangsamen. Hier kommen – in Abhängigkeit von der vorherigen Therapie – nacheinander verschiedene Wirkstoffe zum Einsatz, die häufig mit zielgerichteten Therapien kombiniert werden. Wie Anti-Östrogene können auch Aromatase-Inhibitoren im frühen und fortgeschrittenen Stadium einer Brustkrebserkrankung eingesetzt werden.

Exemestan hemmt Aromatase irreversibel

Auch Patientinnen mit viszeralen Metastasen schnitten in der Exemestan-Gruppe besser ab. So lebten 75% der Patientinnen, die mit Exemestan behandelt worden waren noch 74,6 Wochen, die mit Megestrolacetat therapierten Patientinnen nur 55 Wochen. Auch die Lebensqualität der Patientinnen in der Exemestan-Gruppe stieg wesentlich stärker an als in der Vergleichsgruppe.

Wenn Patientinnen eine antihormonelle Therapie zusätzlich zur adjuvanten Chemotherapie nehmen, beginnt die Antihormontherapie nach Abschluss der Chemotherapie. Die antihormonelle Therapie kann sowohl in der frühen Krankheitssituation als adjuvante, also begleitende und unterstützende Behandlung, als auch beim metastasierten Brustkrebs eingesetzt werden. Bei Patientinnen, die eine adjuvante Therapie erhalten, soll das Rückfallrisiko nach der Operation gesenkt werden. Welche Medikamente in Frage kommen, richtet sich dem Menopausen-Status, dem individuellen Rückfallrisiko und der Verträglichkeit der einzelnen Substanzen.

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„Das geschieht unter dem Aromatasehemmer sogar noch ausgeprägter als unter Tamoxifen“, so Schneeweiss. Beim europäischen Krebskongress ESMO in Paris wurden im September einige Studien zu Brust- und Eierstockkrebs vorgestellt, die Auswirkungen auf die klinische Praxis hierzulande haben könnten. Grundsätzlich werden Aromatasehemmer nur bei Frauen nach den Wechseljahren eingesetzt.

Eventuell kann ein Wechsel zu einer anderen endokrinen Therapie erwogen werden. Die Wahl der Therapieform muss dabei auch den aktuellen Menopausenstatus der Patientin berücksichtigen. In der Exemestan-Gruppe sprachen mehr Frauen auf die Behandlung an als in der Megestrolacetat-Gruppe; der Unterschied war jedoch statisch nicht signifikant.